任何病理都有其出现的原因，封闭抗体阴性也不例外。封闭抗体阴性是由于母体的保护性抗体消失了，从而造成母体将胚胎当成异物而引起排斥反应，导致母体的免疫系统对胚胎进行攻击。封闭抗体阴性也是在医学界中造成胚胎停育的常见的病因。
首先是环境因素。孕妇过多的接触到物理因素或者某些化学物质，比如说高温、噪音、反射线和不良的生活习惯，这些都会引起封闭抗体阴性。
然后是母体因素。母体患有某些疾病也会造成封闭抗体阴性，比如说严重贫血、营养不良、慢性肾炎和慢性病高热等不良疾病都会引起封闭抗体阴性。
其次是遗传因素。一般来说染色体异常或者基因出现缺陷都可能造成封闭抗体阴性。比较常见的是精子或卵子的染色体出现了异常。
最后是免疫因素。通常情况下，由于胎儿会被母体视为半同种异体移植物，胚胎与母体的免疫系统存在某种特殊又复杂的免疫关系，在这种关系下胚胎不会被母体当做异体被排斥，这就是母体的免疫耐受。另外男方的因素也会造成封闭抗体阴性，比如说精液有大量细菌或者精子的畸形率高等因素。
