▎药明康德/报导
今天，专心于开发靶向RNA的反义寡核苷酸（ASO）药物的Ionis Pharmaceuticals公司宣告，依据其在研药物IONIS-HBVRx和IONIS-HBV-LRx，在医治缓慢乙肝（CHB）患者的2期临床实验中取得的活跃成果，葛兰素史克（GSK）公司将挑选取得这两款在研疗法的研制和推行权益。近年来，靶向乙肝病毒基因表达的立异疗法纷繁在临床实验中显示出杰出的作用，它们或许带来“功用性治好”乙肝的曙光么？
缓慢乙肝病毒（HBV）感染是世界上最常见的严峻肝脏感染，且极具传染性，在全世界规模内有2亿多名患者。这种病毒经过触摸感染者的血液和体液传达，传染性比艾滋病毒还高50到100倍。尽管许多缓慢乙肝患者没有显着症状，可是他们仍然会生成高水平的病毒DNA和抗原。长时间继续的抗原表达会导致炎症和细胞坏死，然后引发肝硬化和肝癌。
现在对缓慢乙肝的规范疗法为口服核苷酸/核苷类似物（nucleotide/nucleoside analogs，NUCs）或干扰素打针。NUCs尽管耐受性很好，可是患者假如中止服药，病毒仿制会敏捷再度升高，这意味着患者需求终身都服用药物。因而，开宣布可以处理疾病本源的立异疗法是患者和研讨人员的一起希望和方针。
Ionis反义疗法图示（图片来历：Ionis官方网站）
Ionis公司开发的IONIS-HBVRx和IONIS-HBV-LRx反义寡核苷酸药物运用了配体复合反义技能（LICA），这种技能经过在反义药物上增加特定化学结构或许分子，增强了药物向特定安排的投递才能，高效特异地按捺HBV的仿制与表达。IONIS-HBVRx和IONIS-HBV-LRx这两款药物的规划在于下降跟乙肝病毒感染和仿制相关的病毒蛋白，包含乙肝表面抗原（HBsAg），该表面抗原在急性和缓慢乙肝中均有表达。
依据协议，GSK将担任这两种药物随后的一切研制、监管和推行活动。Ionis公司将取得高达2.62亿美元的里程碑付款和相应的出售分红。
“咱们的反义技能瞄准了乙肝的根本原因，有或许为缓慢乙肝患者供给一种改造性的药物，”Ionis首席运营官Brett P. Monia先生说：“咱们信任GSK在流行症范畴的开发和推行特长可认为满意这一高度未竟需求做出巨大贡献。”
关于靶向乙肝病毒基因表达的立异医治形式
现在，有多家公司运用RNAi或许反义核苷酸疗法，靶向HBV的基因表达进程。HBV难于治好的主要原因之一，是病毒在进入细胞后会构成共价闭合环状DNA（cccDNA）而且长时间存在。现有疗法不能有效地铲除cccDNA。
RNAi或反义核苷酸疗法可以靶向cccDNA发生的mRNA，然后降解病毒mRNA，削减病毒仿制的或许。近年来制作工艺的前进，让这些疗法的组成和靶向投递变得更为简单。而这些疗法的优势在于，它们对HBV具有很高的特异性，而且可以明显下降血清中的乙肝表面抗原（HBsAg）水平。这是现在聚合酶按捺剂无法到达的作用。
更为重要的是，研讨标明这类疗法或许导致病毒cccDNA水平呈现明显下降，这一意外成果或许是HBsAg水平下降，导致这些蛋白不能保持免疫按捺功用，促进免疫系统进犯带着HBV cccDNA的细胞而带来的直接作用。
上一年四月，Arrowhead Pharmaceuticals公司在2018年世界肝脏大会上发布的临床实验成果标明，该公司开发的RNAi疗法ARC-520，在临床1/2期实验中可以明显下降患者的HBsAg水平，而且引发宿主耐久的免疫应对。而保持患者对HBV的持久免疫应对是“功用性治好”HBV感染的要害。
现在，多项靶向HBV基因表达的立异疗法现已进入2期临床开发阶段，咱们等待这类立异医治形式，可以让人类离“功用性治好”乙肝越来越近。
参考资料：
[1] Ionis licenses hepatitis B program to GSK, Retrieved August 27, 2019, from https:///news-releases/ionis-licenses-hepatitis-b-program-to-gsk-300907423.html
[2] GSK licenses Ionis' experimental hep B treatments in up to $262M deal， Retrieved August 27, 2019, from https://endpts.com/gsk-licenses-ionis-experimental-hep-b-treatments-in-up-to-262m-deal/
