▎药明康德/报导
本周，业界闻名的“生物技能猛公司”榜单新鲜揭晓，15家新锐公司榜上有名。主办方FierceBiotech指出，这些公司有望在往后10-20年里，成为生物医药领域的重要力气。
在这些新锐中，咱们很快乐地看到药明康德协作伙伴Kymera Therapeutics当选榜单。作为一家专心开发“蛋白降解疗法”的生物技能公司，建立于2016年的Kymera迄今已获得近1亿美元的融资，并与葛兰素史克（GSK）和Vertex达成了研制协作协议。最近，药明康德内容团队也与Kymera的创始人兼首席科学官Nello Mainolfi博士进行了一场对话，听他共享了关于这类新式疗法的一些考虑。
细胞里的废物处理厂
与许多开发蛋白降解疗法的生物技能公司相同，Kymera所运用的是细胞内的“蛋白废物处理厂”，即泛素-蛋白酶体系统。风趣的是，就在几十年前，人们对这一系统还知之甚少。其时，科学家们对“细胞怎么组成蛋白质”明显更感兴趣，“蛋白质怎么降解”则少人关怀。
但实际上，降解蛋白质关于疾病医治有着非常重要的含义——许多严峻疾病的背面原因，正是蛋白质的功用失调。但是，惯例的小分子药物和抗体类药物只能按捺大约20%的蛋白。剩余的80%，则被人无法地冠上“无可成药性”之名。
泛素-蛋白酶体系统示意图（图片来历：Rogerdodd [CC BY-SA 3.0]）
在上世纪80年代，人们总算对蛋白质的降解有了新的知道。在泛素-蛋白酶体系统中，细胞会给想要降解掉的蛋白添加上一些泛素分子。这就好像是给“废物”打上了“可收回”的符号。随后，这些被泛素符号的蛋白质会被送到细胞内的蛋白酶体处。后者就像是废物处理中心，能把蛋白分解成短肽和氨基酸，供细胞组成其他蛋白质运用。2004年，发现这一机制的三名科学家也获得了诺贝尔化学奖。
此刻，科学家们就现已开端测验开发降解特定蛋白的办法，但这些开展很大程度上还没有脱离象牙塔的领域。直到最近，人们才对蛋白降解的全过程有了更深化的知道，并找到了规划“蛋白降解药物”的一些准则。在这些科学打破之下，Kymera应运而生。
降解致病蛋白的“天马”
Kymera管他们的蛋白降解研制渠道叫做Pegasus，也便是希腊神话中的“天马”。在神话里，它帮忙大英雄柏勒洛丰（Bellerophon）杀死了狮头、羊身、蛇尾的奇美拉怪兽。相似的，凭借这个技能渠道，Kymera希望可以消除无药可治的致病蛋白。
希腊神话中，飞马是大英雄柏勒洛丰的坐骑（图片来历：National Archaeological Museum [CC BY-SA 2.5]）
Mainolfi博士向咱们泄漏说，细胞的蛋白降解机制有着极高的特异性。一种方针蛋白，往往只能被特定的E3连接酶（药明康德内容团队注：将泛素连接到方针蛋白上的酶）打上“收回”的标签，然后被特异性地降解。这也很简单了解：假如蛋白降解不具有特异性，那这套“废物收回系统”就会误伤友军，降解掉不应降解的蛋白。这会带来严峻的问题。
细胞自身的“谨慎”，给蛋白降解药物的开发带来了很大的困难。为了处理这个难题，Kymera开发了一类全新的E3连接酶，使其自身不再具有底物特异性。用Mainolfi博士的话说，它们“简直完全将E3连接酶的天然特异性与底物脱离开来”。而降解“特定”蛋白的重担，则交给了Kymera规划的小分子药物——这些小分子可以将方针蛋白和E3连接酶拉在一起，给前者加上“收回标签”。
Kymera的小分子药物作用示意图（图片来历：Kymera官方网站）
与此同时，Kymera的研究人员们也构建了一系列杂乱的模型，以求真实了解蛋白降解最基本的准则。这也能让科学家们猜测小分子药物对整个蛋白降解系统的影响，并对这些分子的性质进行更好的探究。
“这一技能渠道的魅力在于，你可以运用根据小分子药物的办法，去针对那些无法被传统的小分子药物所按捺的蛋白，” Mainolfi博士点评道：“终究的药物可以经过口服或肠外给药。”
新式公司的研制之道
作为一家2016年才建立的公司，Kymera的规划并不大，现在也只要36人。其间将近一半是本年1月后参加的新员工。关于这样一家小型公司而言，选对研制与协作战略，便成为了生计的要害。
在研制上，Kymera关于靶点挑选有着特别的要求。首要，它有必要可以处理未竟的医疗需求；其次，它需求经过充沛的验证；第三，最好能对患者进行明晰的分层；终究，终究带来的药物，还有必要有望处理现有疗法的瓶颈和限制。
“拿STAT3为例，JAK-STAT通路是人类生物学中得到验证最多的通路之一，但作为要害节点，STAT3的成药性并不好，” Mainolfi博士说道：“咱们找到了一些可以结合STAT3与E3连接酶的小分子。在细胞试验和体内试验中，咱们都可以完全降解掉STAT3蛋白。在异种移植的模型里，这些降解疗法也可以降解STAT3，并让对此机制灵敏的肿瘤得到完全的缓解。”
Kymera管线中挑选的另一个首要靶点是IRAK4。有意思的是，作为一种激酶，它可以被传统的小分子药物按捺。Mainolfi博士指出，这正是他们的蛋白降解渠道异乎寻常的当地：“咱们现已说明，完全移除这个蛋白，关于按捺下流信号通路而言，有着共同而更为优胜的作用。”也便是说，蛋白降解可以获得的作用，与蛋白按捺其实并不完全相同。
Kymera的研制管线（图片来历：Kymera官方网站）
从2016年建立，到2017年走出藏匿形式，再到2019年当选“生物技能猛公司”榜单，快速开展之下，Mainolfi博士深知外部协作的重要性。比如经过与GSK的协作，Kymera可以找到更多E3连接酶以及其配体分子；而在与Vertex的协作中，Kymera则有望得到资金上的助力。
Mainolfi博士也特别提到了药明康德关于Kymera的帮忙：“咱们与药明康德有着长时间的协作关系，内容触及化学、生物学、以及临床前安全性等各个方面。这些协作让咱们的多个项目得到了非常好的推动。”
这正是Kymera的成功之道。经过挑选合理的靶点，以及牢靠的协作伙伴，Mainolfi博士希望Kymera能快速生长为一体化的药物发现与开发公司，将项目从靶点推动至上市。“（没有外部协作，）仅靠咱们自己，是无法做到这一点的。” Mainolfi博士总结道。
跋文
在本钱的助力以及协作伙伴的帮忙下，Kymera的研制管线将在2020年迈入临床阶段。着眼未来，Mainolfi博士希望能对靶点进行更好的验证，并经过更超卓的科学转化模型，削减前期药物发现的危险。
持久来看，在10年后，靶向蛋白降解疗法有望成为医药行业的重要组成部分。在现有的癌症之外，它的使用有望拓宽到稀有病、免疫系统疾病、以及神经系统疾病上，医治现有疗法力不从心的患者。咱们等待这一天能提前到来！
