原标题：错用甲氨蝶呤的患者，50%犯了这个初级过错！|你“药”知道
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医治类风湿关节炎，甲氨蝶呤究竟该怎样用？
甲氨蝶呤 (MTX)为抗叶酸类抗肿瘤药物，一起也是医治类风湿关节炎 （RA）的“金规范”药物（按捺炎症细胞增殖而到达抗炎效果）。比较近年来呈现的医治RA的各种生物制剂，MTX具有价格低廉、服用便利、安全性好等优势。
MTX现是医治RA首选的改进病况抗风湿药（DMARDs）和联合医治的根本药物，这已成为世界一致。
在RA的临床合理运用
RA的医治方针是到达疾病缓解或下降疾病活动度，即合格医治，终究意图为操控病况、削减致残率，改进患者的生活品质。MTX医治RA效果切当，耐受性好，约2/3的RA患者单用MTX或与其他传统组成DMARDs联用即可到达RA合格医治的要求。
《我国类风湿关节炎医治攻略（2018年）》引荐RA一经确诊，应首选MTX单用以及作为联合医治的“锚定药物”。其间，在比照MTX单药和联合DMARDs（不包括糖皮质激素和生物制剂）医治RA效果的meta剖析显现， 对初始医治的RA，MTX联合DMARDs效果并不优于MTX单药；对既往MTX医治RA反响欠安者，MTX联合DMARDs效果优于MTX单药。
需清晰，MTX发挥效果慢，临床症状的显着改进大约需求1-2个月，因而并不具有立刻止痛和抗炎的效果。
● 用法用量：
MTX口服60%吸收，每日给药可导致显着的骨髓按捺和毒性效果，因而多选用每周一次给药，而在全国临床安全用药监测网2012年至2017年MTX片用药过错报告剖析中却指出：在MTX片用药过错中以给药频次过错居首位，占53.85%（21/39）。一切患者均将“每周１次”误为“每天１次”。2015年《我国高警示药品引荐目录》将MTX（口服，非肿瘤用处）定为高警示药品。
现现在， MTX医治RA的口服引荐剂量一般为7.5~20mg/周，以7.5~15mg/周作为开端剂量，可根据患者病况及医治反响逐步添加剂量， 最大剂量可为25~30mg/周，效果欠安或口服不耐受者，可改为胃肠外途径给药。
根据我国人群的研讨显现，小剂量MTX(≤10mg/周)的不良反响轻、长时刻耐受性较好。
● 阶段：
MTX可推迟病况发展，但亦不能治愈RA，根据这一点，为防止病况复发，原则上不停药，但也可根据病况逐步减量保持医治，直至终究停用。
不良反响（ADR）
小剂量MTX相关的ADR大致上能够分为4类：
- 剂量相关；
- 特别的体质；
- 剂量累积；
- 停药后的推迟效应，如致畸性等。
胃肠道不适、转氨酶轻度升高和胃炎等ADR一般与剂量和运用频率相关，在减量或间断医治后往往可逆。肝酶升高常呈一过性，MTX相关的纤维化/肝硬化稀有。若丙氨酸转氨酶或天冬氨酸转氨酶水平继续高于正常上限3倍以上，则需停用MTX。
口腔黏膜炎、皮肤溃疡及全血细胞削减为严峻急性MTX毒性反响。黏膜炎和皮肤溃疡一般呈现在血细胞削减之前，是提示呈现严峻MTX毒性反响的征象。其他ADR还可见头痛、头晕、掉发、听力危害和肺间突变（稀有但严峻，或许危及生命）等。
根据以上不良反响，引荐RA患者用药前后及用药期间应当查看或监测：全血细胞计数、血清肌酸酐、肝功能(以上三项的检测时刻和频率如下：用药前、开端用药或剂量添加后开始3个月每2-4周、第3-6个月每8-12周、6个月后每12周)、胸部X片(医治前1年内)、乙(丙)肝查看、PPD实验、肝活检[用药前肝功能继续反常、有酗酒史或缓慢乙型/丙型肝炎者、用药期间肝酶继续升高(用药1年中有6/12次成果反常或每6周1次的监测有5/9的成果反常)者应进行肝活检]。
meta剖析显现，MTX医治期间弥补叶酸可削减胃肠道副效果、肝功能危害等不良反响。
因而，引荐在MTX运用24h后弥补叶酸5mg，在MTX剂量更大时，可考虑恰当添加叶酸的剂量。
过量体现及处理
在给与MTX小剂量疗法时，大于0.2μmol/L的浓度即为毒性浓度。口服给药过量时，常见白细胞削减、血小板削减、贫血、全血细胞削减、骨髓按捺、黏膜炎、口炎、口腔溃疡、厌恶、吐逆、胃肠道溃疡、胃肠道出血、厌食、进行性体重减轻、血性腹泻、败血症、败血症性休克、肾衰竭、再生障碍性贫血等。
● 过量的处理
MTX可经过竞赛性地按捺二氢叶酸与二氢叶酸还原酶的结合，下降细胞内可被运用的亚叶酸含量，然后影响嘌呤和嘧啶代谢。因为二氢叶酸还原酶对MTX的亲和力远大于其对叶酸或二氢叶酸的亲和力，因而给予大剂量的叶酸不能反转MTX阻挠二氢叶酸还原成四氢叶酸的效果。
亚叶酸钙是叶酸还原型四氢叶酸的甲酰化衍生物的钙盐，进人体内后转变为亚甲基四氢叶酸和N-甲酰四氢叶酸，能够从旁路跳过MTX所阻断的代谢途径直接转化为四氢叶酸而发挥挽救效果，从而有用中和MTX的毒性反响。
因而，当MTX过量时，应赶快给予亚叶酸钙，最好于给药后1小时内给予。跟着MTX与亚叶酸钙的给药距离添加，亚叶酸的解毒效能削弱。在确认亚叶酸钙最佳剂量及医治继续时刻时，应亲近监测MTX的血清浓度。
别的，在很多用药过量时须进行水化医治和碱化尿液，以防备MTX和(或)其代谢物在肾小管内的堆积。规范血液透析或腹膜透析均不能显着改进MTX的铲除。如患者完全无尿，经过血液透析或许铲除部分MTX。有报导运用高通量透析器进行急性间断性血液透析对MTX的铲除有用。
需求留意的几点
- MTX在肾功能危害及腹腔、胸腔积液患者体内的铲除率较低，因而以上患者用药需亲近监测其毒性，并减量，必要时停药。
妊娠期和哺乳期禁用MTX；不引荐育龄妇女运用，如有必要运用，用药前应扫除妊娠；MTX或许会引起精子形成时呈现严峻和不可逆的反常，引荐男性患者医治前采纳维护精子的办法。受孕前男女双方均须停用MTX至少3个月，最好是6个月。2016年英国风湿病学会和英国风湿病卫生专业人员协会拟定的妊娠期和哺乳期用药攻略引荐应在受孕前3个月停用MTX；假如备孕前3个月内运用过小剂量MTX医治的女人患者，则应在孕前和整个孕期弥补叶酸（5mg/d）；哺乳期不引荐运用MTX。
- 当患者查血惯例呈现白细胞低、贫血、血小板削减时，留意排查MTX导致的骨髓按捺等不良反响。
- MTX可引起中枢神经系统症状 (如疲倦、头晕) ，影响驾驭及操作机械；可导致光敏反响，用药期间防止无防护下过度的承受阳光或太阳灯的照耀；可引起血尿酸水平升高，痛风或高尿酸血症患者运用时应添加抗痛风药的剂量；用药期间应防止喝酒或含酒精的饮料。
- MTX可下降接种疫苗后的免疫应对，还或许引起严峻的抗原反响。 曾有患者运用MTX期间接种天花疫苗后呈现播散性疫苗感染的报导。因而，运用MTX期间制止接种活疫苗。
参考文献：
［1］超药品说明书用药目录（2019年）.我国类风湿关节炎医治攻略（2018年）.
［2］我国高警示药品引荐目录（2015年）.
［3］王欣，张青霞，焦峰，李小莹.MTX用药过错事例解析［J］.《我国卫生质量管理》，2019，26(3):58-60.
［4］MTX在风湿性疾病中的运用我国专家一致（2018年）.
［5］孙雨.MTX医治类风湿关节炎的不良反响总述［J］.风湿病与关节炎，2016，5(2):78-80.
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本文首发：医学界风湿与肾病频道
本文作者：格地章
本文审理：陈新鹏 副主任医师
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