4月21日讯 2020年，PD-1/PD-L1药物全球销售额逼近300亿美元。在众多玩家当中，Keytruda以143.8亿美元的战绩占据这个市场的近半壁江山。Keytruda为何能遥遥领先？
2020年PD-1/PD-L1市场表现
有人说Keytruda是凭借适应症积极拓展下的市场空间取胜，也有人认为Keytruda是以营销致胜。无论如何，对于一款想成功商业化的新药产品，覆盖尽可能多的人群和打造超越对手的营销能力显然是至关重要的，这背后实则离不开以这两个目标为导向的商务拓展（BD）策略。BD策略究竟是如何影响Keytruda开发的？国内的PD-1药物采取了什么样的BD策略？PD-1药物的BD策略对未来创新药开发有何启示？
OK大战，BD先行
Keytruda为何能在战绩上反超Oppo？业内通常认为前者在全球获批20多项适应症尤其是在肺癌领域的“天王山”胜利起着决定性作用。此外，也离不开默沙东在渠道覆盖和商业推广方面的大力投入，其2020年销售费用155亿美元，占营收总额的33%。
还有一种观点认为，无论是产品本身过硬还是渠道营销能力扎实，皆离不开默沙东在Keytruda诞生之初制定的颇具远见的BD战略。尤其是默沙东在开发过程中采取了积极外向型的BD策略，这与百时美施贵宝（BMS）优先与自身产品联合用药的内部拓展策略有很大不同。换句话说，两家公司针对PD-1药物开发进行BD工作的不同眼光和策略为二者之后的业绩曲线相背而行埋下伏笔。
俗话说，抗肿瘤市场得肺癌患者得天下。以肺癌适应症开发为例。2015年年初，也就是K药和O药斩获首个适应症之后的半年里，默沙东和BMS分别与礼来达成了肿瘤免疫学战略合作。只不过，前者选择的是上市10年的老药Alimta（培美曲塞），后者选择了是在研药物galunisertib（ALK5抑制剂）。
同年11月，默沙东宣布扩大与礼来合作，在一项关键性III期研究中评估Alimta与Keytruda一线治疗非鳞状非小细胞肺癌的疗效和安全性。诸多业内人士认为，正是这起合作深化及后续的一系列临床验证，解决了Keytruda单药无法覆盖的适应症，且不需要考虑患者PD-L1表达状态，奠定了其在肺癌领域的地位，还凭借KEYNOTE-189研究建立了压倒性优势。
彼时，BMS因Oppo与galunisertib联合不达预期而将更多资源放在了内部另一款上市产品Yervoy（伊匹木单抗）的联用上。遗憾的是，这两款药物的联合用药试验最终证明其在非小细胞肺癌领域仍然需要考虑PD-L1表达状态，并且在广泛期小细胞肺癌治疗中未达预期（临床代号CheckMate451）。
尝到外向型BD合作甜头之后，K药在选择合作伙伴（CP）方面也更加开放，先后与奥拉帕利（阿斯利康）、仑伐替尼（卫材）等产品进行了深度捆绑开发。而据默沙东2020年财报披露，目前开展的1400多个临床试验中，与其他肿瘤治疗途径结合的临床试验超过1000多个，其中绝大部分是来自于BD合作。
onCusp Therapeutics创始人袁斌曾负责默沙东肿瘤药物全球商务拓展工作。他在两年多时间里达成近30项Keytruda联合用药的BD交易，被肿瘤一线医生津津乐道的“可乐组合”（Keytruda+Lenvima）的首次尝试就是由他主导完成。
他向医药魔方记者解释称：“不仅仅是肺癌适应症，默沙东在2015年前后开发K药的BD战略是非常激进的，可以说不设限。无论是大公司还是小公司，只要与产品战略一致，我们是尽可能建立合作，这与其它PD-1/PD-L1厂家更倾向于与内部产品联合的策略显然是存在一定差异。”
国产PD-1，借BD进军海外市场
从“OK”大战的例子中不难看出，开展BD合作对拓展药品商业价值百科的作用不可估量。一些好的商业化合作，甚至可能会扭转乾坤，让原本并不处于领先的产品后来者居上。与O药、K药类似，为自己的PD-1/PD-L1产品寻找最佳联用“搭档”实际上已是这个赛道各个玩家的通识，I药、T药的动作皆如此。
那BD策略在国产PD1的商业竞争中又扮演了怎样的角色呢？
以第一梯队的君实、信达、恒瑞、百济为例，在最早凭借黑色素瘤或者淋巴瘤等“小适应症”实现上市之后，各家PD1药物最首要的竞争维度就是医保谈判、成本与定价等，其次是在肺癌、肝癌等大适应症上的开发进度比拼，再远一些则是产能储备。迄今为止，4家国产PD-1生产企业均已建立年产量超过1000公斤的原液生产线，并且将享受医保的患者年治疗费用控制在3万元以内。
至于外部BD合作，国产PD1同样也进行了积极的尝试，选择的联用药物包括培美曲塞、白蛋白紫杉醇、卡铂等经典化疗药物或贝伐珠单抗等靶向药，已有多个新适应症获批或即将批准，不过走在前面的联合对象多是出自企业内部，来自外部的系统产品进展相对较慢。
整体来看，国产PD1在适应症开发上的联用策略无太多出人意料之处，让人印象最深的还是国产PD1借助与跨国药企的BD合作来拓展国际市场，并提前兑现了一部分商业收益。
据医药魔方NextPharma显示，在PD-1/PD-L1领域，由国内公司授权给国外药企的频次接近20次。其中比较典型的案例是百济、信达、君实等企业将其PD-1海外商业化权益授权给诺华、礼来以及Coherus等跨国公司，不断刷新中国项目出海交易总额的记录。
上述PD-1的合作交易对于国内创新药BD有何启示？杏泽资本管理合伙人强静告诉医药魔方，目前国内产品以fast follow为主，license out的首要条件是产品必须具有创新点和差异性；而license in竞争越来越激烈，对中国市场空间和特点的深刻理解是主导BD的黄金准则。
站在投资者角度，强静表示，一般情况下，投资人会基于产品纬度和BD团队两个方面来评估创新药公司的BD能力。在他看来，产品的差异性是决定能否开展BD的关键；其次，洞悉并准确把握对方的需求，且能够将对方需求与自家产品差异性结合，是优秀BD团队完成交易的突破点。
结语
对于药企而言，赌什么赛道和靶点、选什么品种、挑哪个合作伙伴、合作框架怎么谈，如何实现较高销售目标，皆是BD战略的重要部分。创新药参与全球化竞争已经成为大势所趋，BD能力不仅是创新药公司的重要战略武器，也逐渐成为公司整体实力的重要拼板，中国药企也应对此予以重视。
